明朝末年，朝政腐败，皇帝昏庸，曾经保家卫国、屡建功勋的锦衣卫，如今却沦为权奸的暗杀工具，令世人闻风丧胆。因谋权篡位而被施以刖刑的庆亲王（洪金宝 饰）虽被流放塞北多年，然野心不死，暗中勾结大太监贾精忠（罗家英 饰），意图里应外合，颠覆江山。锦衣卫指挥使青龙（甄子丹 饰）奉命夺回被庆亲王私藏的传国玉玺，却在任务中遭同僚白虎、朱雀等人背叛，身中剧毒，命悬一线。逃亡途中，他遇上镖局总镖头之女乔花（赵薇 饰），两人在追兵围剿下结伴而行。青龙一边对抗毒发，一边躲避锦衣卫追杀，更发现庆亲王与贾精忠的阴谋远不止夺玺，而是欲借外族兵力直取京城。面对昔日兄弟的刀锋与朝廷的黑暗，青龙在生死边缘挣扎求存。他与乔花之间，从互不信任到生死相依，逐渐萌生情愫。最终，青龙决定以残躯之身，独闯虎穴，阻止这场惊天阴谋。一场关于忠诚、背叛与救赎的生死大战，就此展开。